《无双大蛇2》的故事发生在无双大蛇 魔王再临故事结束的几年，当无双英杰们把远吕智的势力彻底粉碎后，得到了短暂的和平。但八岐大蛇的横空出现，却又带来比远吕智更可怕的灾害；加上平清盛的重现，令无数的无双英杰败亡。残存的司马昭、马超和竹中半兵卫遇上了神秘女性辉夜姬，带他们回到过去，穿梭时空以找出打倒蛇妖的方法。
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